Dương Địa Hoàng

Digitalis purpurea L.

Tên nước ngoài: Purple foxglove (Anh); digitale pourpre, digitale pourprée, doigtier de Notre-Dame, gant de Notre-Dame (Pháp).

Họ: Hoa mõm chó (Scrophulariaceae).

Mô tả

Cây thảo lớn, sống hai năm, cao 0,5-l,5m. Thân nhẵn, màu đỏ tía nhạt. Lá mọc so le, tập hợp thành hình hoa thị ở sát mặt đất, có cuống mập, dải và màu đỏ nhạt, phiến nguyên, gốc gần bằng hoặc hơi thuôn, đầu nhọn, lá gần cụm hoa nhỏ dần, không cuống hoặc cuống rất ngắn, mép có răng tròn nhỏ, mặt dưới màu trắng nhạt.

Cụm hoa mọc trên một cuống dài xuất phát từ giữa túm lá; hoa nhiều màu đỏ tía, mọc thõng xuống; lá bắc nhọn; đài hoa có 5 răng rời nhau; tràng hợp hình phễu chia 2 môi, lốm đốm trắng ở mặt trong môi dưới; nhị 4, trong đó, 2 cái lớn hơn; bầu có 2 ô chứa nhiều noãn. Quả nang, hình trứng, màu nâu, đầu có mũi nhon, khi chín mở ra thành 2 mảnh; hạt nhỏ rất nhiều, màu nâu sáng, hơi sần sùi.

Loài dương địa hoàng hoa trắng (Digitalis lanata L.) cũng được dùng.

Dương địa hoàng và tác dụng chữa bệnh của nó

Phân bố, sinh thái

Digitalis L gồm một số loài phân bố chủ yếu ở vùng ôn đới ấm của châu Âu và châu Á. Có 2 loài là dương địa hoàng hoa tím (D.purpurea) và dương địa hoàng hoa trắng (D. lanata) được trồng phổ biến ở Pháp, Italia, Tây Ban Nha, một số nước Đông Âu và Liên Xô trước đây. Dương địa hoàng dược Viện Dược liệu nhập vào Việt Nam từ cuối những năm 60. Cây trồng thử nghiệm ở Sa Pa, Tam Đảo, Trại thuốc Văn Điển (Hà Nội) và Đà Lạt (1978-1980) đều sinh trưởng phát triển tốt. Đó là loài cây ưa khí hậu ẩm, mát với điều kiện phát triển thích hợp từ 15 đến 20° c. Về mùa đông cây có hiện tượng tàn lụi; sinh trưởng mạnh nhất vào tháng 3-6. Cây trồng ở Sa Pa ra hoa quả nhiều. Hạt giống gieo trồng được.

Ở Việt Nam, hiện nay chỉ có Trại thuốc Sa Pa (Viện Dược liệu) còn giữ được giống của cả hai loài dương địa hoàng. Số cá thể của loài hoa trắng còn rất ít, cần chú ý bảo tồn. Cách trồng Dương địa hoàng có nguồn gốc ôn đới. Ở đồng bằng và vùng trung du Bắc Bộ, có thể gieo trồng vào mùa đông,- thu hoạch vào đầu mùa hè. Ở miền núi cao, lạnh, cây được trồng vào mùa xuân và thu hoach vào đầu thu.

Dương địa hoàng được nhân giống bằng hạt. Cây trồng ở đồng bằng và trung du không thu được hạt vì tháng 6-7, thường có mưa to, nhiệt độ cao, cây không thể tiếp tục sinh trưởng được. Ở những nơi mát như Sa Pa, Tam Đảo, cây cho hạt bình thường.

Hạt có thể gieo thẳng (3-4 hạt cho một hốc, về sau tỉa bớt, chỉ giữ lại một cây khoẻ nhất), hoặc gieo trong vườn ươm. Cách này thường được áp dụng hơn vì tiết kiệm công chăm sóc và tận dụng đất đai. Khi cây con có 4 lá thật, đánh đi trồng. Thời vụ gieo hạt ở đồng bằng và trung du Bắc Bộ từ 10/10 đến 15/11, ở miền núi vào tháng 2-3.

Đất trồng cần chọn đất thịt nhẹ, đất pha cát, cao ráo, thoát nước, không bị úng ngập dù chỉ 1-2 ngày. Đất được cày bừa nhỏ, để ải, lên thành luống cao 20cm, rộng 0,8-l,2m. Phân lót trung bình dùng 20 tấn phân chuồng ủ với 400kg lân cho một hecta. Có thể trộn thêm ít vôi bột. Phân được bón theo rạch, cách nhau 30cm. Sau đó, chọn ngày có mưa hoặc râm mát đánh cây con ra trồng với khoảng cách 30.20cm. Trồng xong cần tưới ngay và giữ ẩm thường xuyên cho tới khi cây bén rễ. Trong 30 ngày đầu, chú ý làm cỏ. Sau đó, cứ một tháng làm cỏ xới xáo một lần kết hợp vói bón thúc. Một vụ bón thúc 3-4 lần, mỗi lần dùng 54kg/ha urê pha loãng để tưới.

Dương địa hoàng hay bị sâu xám, rệp hại lá, bệnh thối gốc, héo cây. Thường xuyên kiểm tra phát hiện và có biện pháp phòng trừ.

Lá thu hoạch một lúc vào tháng 6-7. Chọn ngày nắng, cắt lá về, băm nhỏ, ủ men thuỷ phân rồi sấy khô ở 50-60° c. Lá không xử lý kịp thời sẽ không có giá trị. Năng suất trung bình đạt 2,5-2,7 tấn/ha.

Bộ phận dùng

Lá dương địa hoàng được đùng làm nguyên liệu chiết xuất các glycosid chữa tim.

Thành phần hoá học

1. Các glycosid tim: Lá dương địa hoàng có khoảng 20 glucosid cường tim mà phần genin của chúng thuộc 3 nhóm : gitoxigenin (1), gitaloxigenin (2) và đigitoxigenin (3). Trong đó, glycosid chủ yếu là purpurea glycosid A với tỷ lệ 52,6mg%, purpurea glucosid B 50,7mg% và glucogitaloxin 108,6mg%. Đó là những glycosiđ sơ cấp. Dưới tác dụng của enzym digipurpidase có trong cây, các glycosid sơ cấp bị cắt glucose cuối mạch, với purpurea glycosid A cho digitoxin (còn gọi là digitoxosid hoặc digitalin kết tinh). Digitalin khó tan trong nước, hơi tan trong cloroform, tan trong cồn và kết tinh trong cồn loãng dưới dạng vi tinh thổ trắng, vị rất đắng [a]D20 = +16,5 đến + 18,5 (2% trong cloroform). Digitalin được ghi vào dược điển của nhiều nước.

Với purpurea glycosid B, glucose bị cắt cho gitoxin, còn glucogitaloxin cho gitaloxin.

• Các glycosid có phần aglycon là digitoxigenin gồm:

• Purpurea glycosid A (desacetyl diginalid A) C47H740l8 glycosid: digitoxigenin + 3mol D.digitoxose + Imol glucose

• Orodosid H C30H46O8 glycosid: digitoxigenin + D.digitalose

• Digitoxin (digitalin nativelle) C41H64013 glycosid : digitoxigenin + 3mol digitoxose

* Các glycosid có phần aglycon là gitoxigenin gồm :

• Purpurea glycosid B (desacetyl diginalid B) C47H74O19 glycosid : gitoxigenin + 3mol digitoxose + lmol glusose

• Gitorin C29H440l0, glycosid : gitoxigenin + lmol glucose

• Strospesid (Desgluco - digitalinum verum C36H46O9 glycosid : gitoxigenin + D digitalose

• Digitalinum verum : C36H56014 glycosid : gitoxigenin + D. digitalose + glucose

• Gitoxin : (Anhydrogitalin kraft, bigitalin) C41H64014

glycosid : gitoxigenin + 3mol D. digitoxose

* Các glycosid có genin là gitaloxigenin

• Verodoxin (16 formyl strospesid) C31H46O10 glycosid : gitaloxigcnin + D. digitalose

• Gitaloxin (16 formyl gitoxin) glycosid: gitaloxigenin + 3 mol D.digitoxose

• Glucogitaloxin (16 formyl purpurea glycosid B) glycosid : gitaloxin + glucose Hạt dương địa hoàng chứa khoảng 30 loại glycosid cường tim với hàm lượng chừng 0,5% gồm digitalinum verum hàm lượng khoảng 0,2% glucoverodoxin (verodoxin + glucose).

2. Các thành phần khác:

- Saponosid: Gồm những glycosid có khung steroid, chủ yếu có trong hạt, một lượng nhỏ trong lá. Các chất saponosid làm cho những cardenolid trong dược liệu dễ hoà tan và dễ hấp thu trong cơ thể.

Saponosid quan trọng nhất là digitonin (digitonosid) được Schemieđeberg phân lập năm 1875. Hai saponosid khác là tigonin (tigonosid)  và gitonin (gitonosid).

Digitonin kết tủa gần như hoàn toàn với cholesterol nên được ứng dụng để định lượng cholesterol trong sinh hoá và các sterol khác trong thực vật

- Digitanol - glycosid : là những steroid phần aglycon có 21 carbon. Các glycosid này chưa thấy có tác dụng gì quan trọng. Chất chính là diginin khi thuv phân cho diginigenin và phần đường là diginose nối vào OIH ở C3, đigifolein có aglycon là digiíogenin có thêm OH (P) ở C2

Ngoài ra trong lá còn có 10 dẫn chất anthraquinon, chủ yếu là digitolutein (1 methoxy - 2 hydroxy 3 methyl anthraquinon); các dẫn chất flavonoid gồm digitoflavonoid (7ß glycosid của 5.7.3'4' tetrahydroxy flavon) và digicitrin (5.3' dihydroxy 3.6.7.8.4'.5' hexamethoxy ílavon); papalosid = luteolin + glucose; các acid hữu cơ như cafeic, formic, acetic, sucinic, lactic, citric; các acid béo như myristic, palmitic, cerotic, oleic, linoleic, linolenic, melisyl alcol; các sterol : sitosterol và các acid amin : cholin, acetylcholin.

Chiết xuất glycosid tim từ dương địa hoàng: (Viện Dược liệu):

a. Xử lý nguyên liệu : Hái lá tươi cả cuống vào buổi trưa nắng cắt nhỏ 3mm, rải mỏng thành từng lớp dày 0, 5cm, ủ men để thuỷ phân. Sau đó, diệt men ở nhiệt độ cao 320-350°C trong 50-60 giây. Rồi sấy khô ở nhiệt độ 50-60°C.

b. Chiết digitoxin và gitoxin (dạng hỗn hợp): Đem nguyên liệu đã xử lý chiết bằng hỗn hợp dung môi metylen chlorua: etanol (80: 20). Rửa dịch chiết 2 lần, mỗi lần 100ml nước. Cô thu hồi dung môi ở áp suất giảm đến khi thể tích còn 500ml. Lấy 50ml clorur metylen : etanol (80: 20) rửa lại, tập trung các dịch chiết clorur metylen lại rồi cô thu hồi dung môi thành cao. Loại bỏ clorophyl bằng benzen, lọc lấy tủa giữa hai lớp dung môi, sấy ở 40-60° thu được hỗn hợp glycosid màu xanh nhạt.

c. Tinh chế gitoxin : Hoà tan bột hỗn hợp trong benzen: cloroform (1:2) lọc qua cột A1203 (hoạt độ II). Cô thu hồi dung môi còn 200ml, để tủ lạnh thu được tinh thể màu trắng ngà. Tiếp tục tinh chế trong hỗn hợp dung môi chloroform-ethanol (1:1) thu được tinh thể gitoxin tinh khiết. Hiệu suất 0,0124%, điểm chảy 265-270°C.

d. Tinh chế digitoxin : Nước cái sau khi đã lấy gitoxin, cô thành cao, loại chất béo bằng ether dầu 3 lần, mồi lần 20ml. Thêm 20ml acetat ethyl và ít formamid, khuấy mạnh để qua đêm. Lọc hút chân không lấy tủa. Rửa tủa bằng nước cất 3 lần, mỗi lần 20ml, được tủa màu trắng ngà. Kết tinh lại nhiều lần trong axeton. Digitoxin tinh khiết thu đuợc vối hiêu suất 0,0034%, điểm chảy 249-25 l°c (tài liệu của Viện Dược liệu).

Tác dụng dược lý

Các glycosid của dương địa hoàng có những tác dụng sau :

1. Tăng cường sức co bóp cơ tim: Tác dụng này thể hiện rõ trên động vật thí nghiệm cũng như trên người bệnh, trên tim cô lập cũng như trên tim tại chỗ, có tính đặc hiệu cao và tác dụng trực tiếp trên cơ tim. Tác dụng còn thể hiện đối với tim bình thường cũng như trường hợp suy tim. Đối với tim bình thường, các glycosid cường tim trong khi tăng cường sức co bóp cơ tim đồng thời cũng gây co bóp các mạch máu ngoại vi, làm tăng trở kháng ngoại vi, lượng máu trở về tim giảm, cho nên lượng máu do tim đẩy ra khi co bóp không được tăng cường. Còn trong trưòng hợp suy tim, trên cơ sở sức co bóp của cơ tim bị suy yếu , tác dụng tăng cường sức co bóp của thuốc thông qua các bộ phận cảm nhận về áp lực ở xoang động mạch cổ và cung động mạch chủ gây nên các phản xạ điều tiết, làm giảm hoạt động hệ thần kinh giao cảm, gây giãn mạch ngoại vi, trở kháng ngoại vị giảm, lượng máu trở về tim tăng, do đó lượng máu do tim đẩy ra được gia tăng. Ngoài tác dụng tăng cường sức co bóp cơ tim, các glycosid cường tim còn có tác dụng kéo dài một cách tương đối thời gian tim nghỉ và làm giảm lượng tiêu hao oxygen của tim bị suy yếu, do đó là thuốc thích hợp để điều trị suy tim.

2. Làm giảm nhịp đập của tim: Trong trường hợp suy tim, lượng máu do tim đẩy ra khi co bóp giảm, gây nên các phản xạ điều tiết làm cho nhịp tim tăng nhanh. Glycosid cường tim tăng cường sức co bóp cơ tim dẫn đến lượng máu do tim đẩy ra tăng, nên không còn phản xạ tăng nhanh nhịp tim nữa.

3. Tác dụng ức chế dẫn truyền: Glycosid cường tim có tác dụng kéo dài thời gian trơ của hệ thống dẫn truyền và ức chế sự dẫn truyền nhĩ-thất. Dùng với liều điều trị thông thường, glycosid cường tim chỉ hơi kéo dài tốc độ dẫn truyền và không ảnh hưởng đến nhịp đập bình thường của tim, còn với liều ngộ độc tốc độ dẫn truyền bị kéo đài rõ rệt, gây nên blốc nhĩ-thất. Tác dụng ức chế dẫn truyền và kéo dài thời gian của hệ thống dẫn truyền rất có lợi cho việc điều trị rung nhĩ.

4. Ảnh hưởng đối với tâm đồ: Những biến đổi của sóng T xuất hiện sớm nhất, đoạn ST thường hạ thấp, sóng T trở thành 2 pha hoặc đảo ngược. Sự thay đổi của sóng T là dấu hiệu để theo dõi tác dụng của glycosid cường tim đối với chuyển hoá cơ tim, những biến đổi này sẽ biến mất sau khi ngừng thuốc 2-3 tuần lễ. Phức bộ sóng QRS và khoảng Q-T rút ngắn; khoảng P- p tăng biểu thị nhịp tim giảm. Khoảng P-R hoặc P-Q tăng biểu thị dẫn truyền bị kéo dài.

Chuyển hoá của thuốc trong cơ thể, sau khi uống, các glycosid cường tim được hấp thu chủ yếu qua đường tiêu hoá, digitoxin được hấp thu hoàn toàn và ổn định, còn tình trạng hấp thu của gitaloxin không ổn định, trong cơ thể dễ chuyển thành gitoxin mà gitoxin thì hầu như không bị hấp thu. Sau khi được hấp thu vào máu, glycosid cường tim kết hợp với protein huyết thanh ở mức độ nhất định, digitoxin kết hợp với lượng lớn nhất. Quá trình thanh thải của digitoxin chủ yếu là qua chuyển hoá ở gan. Một số chất cảm ứng men gan như phenobarital, thiopentan có tác dụng thúc đẩy quá trình chuyển hoá của thuốc, do đó dẫn đến hiện tượng làm giảm nồng độ digitoxin trong máu. Digitoxin bằng đường uống tác dụng xuất hiện rõ sau khi dùng thuốc 2 giờ và đạt đỉnh cao sau 8-12 giờ.

Độc tính cấp: Digitoxin trên chuột lang, bằng đường uống có LD50= 60mg/kg, còn trên mèo cũng bằng đưòng uống LD50 của digitoxin là 0,18mg/kg. Gitoxin - trên chuột nhắt trắng, bằng đường tiêm phúc mạc có LD50 = 6,4mg/kg, còn trên chuột cống trắng LD50 là 21,0mg/kg.

Công dụng

Chữa suy tim - Dùng bột lá, viên digitalis hoặc dung dịch tiêm digitoxin.

Viên digitaliy. 2-3 ngày đầu mỗi ngày 0,05-0,2g, sau đó dùng liều duy trì mỗi ngày 0,07-0,lg. Liều tối đa dùng cho 1 lần 0,4g và cho 1 ngày l,0g.

Dung dich tiêm digitoxin (lml có 0,2mg digitoxin- 0,2%), mỗi lần tiêm 0,25-lml. Ở Việt Nam, từ lá cây dương địa hoàng, Viện Dược liệu đã nghiên cứu sản xuất một hỗn hợp các glycosid, đặt tên là ditozid.

Qua nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cũng như điều trị thử nghiệm trên lâm sàng đã đi đến một số kết luận sau: ditozid cũng như một số glucosid cường tim khác, có tác dụng điển hình đối với hoạt động của tim. Trên tâm nhĩ cô lập chuột lang cũng như tim ếch cô lập, ditozid với nồng dộ thấp tăng sức co bóp và trương lực cơ tim, đồng thời có tác dụng hồi phục sức co bóp của tim đã bị suy yếu, còn với nồng độ cao thì xuất hiện những rối loạn nhịp tim. Ditozid có hoạt tính sinh vật tương đối cao, bằng 75% hoạt tính sinh vật của digitoxin, một đơn vị mèo của của ditozid là 1,046 ± 0,014mg/kg thể trọng. Ditozid được hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hoá. Do đó có thể dùng thuốc qua đường uống. Ditozid có độ tích luỹ nhất định, nhưng thấp hơn digitoxin.

Ditozid được sử dụng điều trị thử nghiêm trên lâm sàng tại Bệnh viện Bạch Mai cho 35 bệnh nhân. Kết quả 2 bệnh nhân có biến chứng nhồi máu phổi phải ngừng thuốc, còn lại trong số 33 bệnh nhân có hiệu quả, trong đó có 22 bệnh nhân đạt hiệu quả cao, 6 bệnh nhân đạt hiệu quả vừa, 5 bệnh nhân đạt hiệu quả ít và không có trường hợp nào bệnh nặng thêm. Như vậy, sau khi dùng ditozid tỷ lệ bệnh nhân đạt hiệu quả cao và vừa chiếm 84%. Để đạt được kết quả trên, đối với bệnh nhân suy tim độ 2 và độ 3 đã sử dụng một tổng liều ditozid là 5,4 ± 2,6mg với số ngày điều tri là 6 ±2 ngày, còn với suy tim độ 4 đã sử dụng một tổng liều là 9,6 ± 3,6mg với số ngày điều trị là 12 ± 3 ngày.